De kleinste spelers in je lichaam hebben zich in het donker verstopt. Tot nu toe.
Een nieuwe truc met lasers zou ze eindelijk in het licht kunnen trekken. Jarenlang konden zelfs onze krachtigste microscopen de meerderheid van de menselijke eiwitten niet duidelijk onderscheiden. Ze zijn simpelweg te klein. Te stil.
Natuurkundigen van UC Berkeley hebben zojuist het spel veranderd. Ze pasten een bijna 100 jaar oude beeldvormingstruc – fasecontrast – aan voor een modern beest dat bekend staat als cryo-elektronenmicroscopie of cryo-EM. Door een laserfaseplaat te gebruiken, verschuiven ze de fase van een elektronenbundel. Ze verzwakken het niet. Ze scherpen het aan.
Waarom het ertoe doet
“Er wordt verwacht dat Cryo-ET zal laten zien hoe moleculen samenwerken in hun natuurlijke cellulaire context… De toename in signaal-ruis… zal naar verwachting deze belangrijke beperkingen overwinnen”, zegt Holger Müller.
Holger Müller gokt niet alleen maar. Hij leidde de bouw. Het team verbeterde het contrast zonder de intensiteit van de straal te verminderen. Dit betekent dat kleine moleculen zoals hemoglobine nu echt opvallen. In de overvolle chaos van een levende cel? Dat was vroeger onmogelijk.
Bridget Carragher zegt het botweg. In een cel kijken is als het zoeken naar een specifiek blad in een dicht bos. Cryo-ET had een enorme sprong in helderheid nodig. Deze laserplaat biedt precies dat.
“Het is net een bos… op zoek naar één blad… Theia belooft ons dat te geven”, zegt Carragher.
Gebouw “Theia”
Ze hebben niet zomaar een machine aangepast. Ze hebben er een gebouwd. Genoemd Theia, naar de Titaan van het licht.
Theia, gefinancierd door Biohub, is een op maat gemaakte Thermo Fisher-microscoop. Het is in wezen een Formule 1-auto voor de wetenschap. Müller grapt dat het nu al de beste standaard cryo-EM-eenheid ter wereld is, zelfs zonder de lasermagie. Met het? Nog beter.
Ze werken al aan versie 2. Twee loodrechte lasers. Lager vermogen. Minder vervorming. Minder hitteschade. Het doel is stabiel. Betrouwbaar. Helder.
Oude technologie, nieuwe twist
Hier is de ironie. Het kernidee is helemaal niet nieuw.
Het begint in 1930 met Frits Zernike, een Nederlandse natuurkundige. Hij realiseerde zich dat licht van fase verandert als het door dingen gaat, en niet alleen door helderheid. Hij verplaatste het onverstrooide licht. Plotselinge duidelijkheid. Geen kleuring vereist. Hij won er een Nobelprijs voor.
Wetenschappers probeerden dit tientallen jaren geleden te kopiëren voor elektronen. Mislukt. Vroege pogingen verzwakten de balken, vervaagden de resolutie of braken gewoon.
In 2010 stelden Müller en Robert Glaeser de laseroplossing voor. Zij liepen voorop. Ver vooruit.
Een kwart eeuw wachten
Het duurde vijftien jaar. Vijftien jaar malen, vangen, focussen.
Het team sloot een laser op in een bolvormige holte. Spiegels overal. Het licht reflecteert tienduizend keer. Het comprimeert.
Vijfenzeventig kilowatt. Gefocust op een plek van een paar micron breed.
Dat is meer kracht dan een lastoorts. Meer dan lasers van militaire kwaliteit. Het creëert de helderste continue laserfocus die iemand ooit heeft gebouwd.
De tests waren veelbelovend. Ze gebruikten aldolase, gemakkelijk genoeg voor oude technologie, en hemoglobine, waardoor de grenzen werden verlegd. Het hemoglobinebeeld verbeterde dramatisch.
Kleine deeltjes? Slechte exemplaren? De laser geeft daar een aanzienlijk voordeel.
De limiet doorbreken
Op dit moment worstelt cryo-EM onder de 70 kilodalton. Toch valt bijna 90 procent van de menselijke eiwitten in die kleine categorie. Onzichtbaar voor de wetenschap.
Met de laserfaseplaat van Theia? We kunnen nu 50 kilodalton bereiken. Het is zwaar werk. Maar zichtbaar.
Müller wil lager. Hij streeft naar 17 kilodalton – de grootte van myoglobine. Verdere aanpassingen aan de elektronenfocus zouden de contrastversterking opnieuw kunnen verdubbelen.
“Wat ooit onzichtbaar was, zal zichtbaar worden”, merkt Stephani Otte op.
Denk daar eens over na.
Voor het eerst kunnen we moleculaire machines daadwerkelijk zien werken. In context. In het echte leven. Ziektemechanismen die voorheen geesten waren, hebben nu gezichten.
Zal dit de biologie herschrijven? Waarschijnlijk. We zijn nog niet klaar met zoeken.
